臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試病理學(xué)知識(shí)點(diǎn)精講

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第十八節(jié) 移植免疫

大綱要求：

1.基本概念(1)自體移植、同種異基因移植、異種移植(2)直接識(shí)別、間接識(shí)(3)宿主抗移植物反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng) 重點(diǎn)

2.同種移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型及機(jī)制(1)同種移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型(2)同種移植排斥反應(yīng)的機(jī)制

3.延長(zhǎng)移植物存活的措施(1)組織配型(2)免疫抑制(3)誘導(dǎo)耐受

講義內(nèi)容：

一 基本概念：

1. 移植：應(yīng)用異體或自體正常細(xì)胞、組織、器官置換病變的或功能缺損的細(xì)胞、組織、器官，以維持和重建機(jī)體生理功能。

2. 種類(lèi)：自體移植、同種異基因移植、異種移植

(1) 自體移植：移植物取自受試者自身，不發(fā)生排斥

(2) 同種異基因移植：同種內(nèi)遺傳基因不同的個(gè)體間移植，最多見(jiàn)，一般均發(fā)生排斥反應(yīng)

(3) 異種移植：不同種屬個(gè)體間的移植，可能發(fā)生嚴(yán)重排斥反應(yīng)

2. 直接識(shí)別、間接識(shí)別：同種反應(yīng)性t細(xì)胞室參與同種異體移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)t細(xì)胞，可通過(guò)直接、間接識(shí)別識(shí)別同種抗原

(1) 直接識(shí)別：受者的同種反應(yīng)性t細(xì)胞直接識(shí)別供者apc表面的抗原肽-mhc分子復(fù)合物，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，早期急性排斥反應(yīng)中起主要作用。

(2) 間接識(shí)別：供者的脫落細(xì)胞或mhc抗原經(jīng)受者apc攝取識(shí)別加工處理，形成受者mhc-供者mhc來(lái)源的抗原肽復(fù)合物，受者t細(xì)胞活化，中晚期和慢性排斥中起作用。

3. 宿主抗移植物反應(yīng) (hvgr)、移植物抗宿主反應(yīng) (gvhr)：

(1) 受者對(duì)供者移植物發(fā)生的免疫應(yīng)答稱為排斥，也稱為宿主抗移植物反應(yīng);

(2) 同種異基因移植物中的免疫細(xì)胞也可對(duì)宿主細(xì)胞發(fā)生排斥反應(yīng)，稱為移植物抗宿主反應(yīng)，常發(fā)生于同種骨髓移植后，而受體因免疫抑制劑作用而免疫反應(yīng)，引起皮膚、肝臟、胃腸道多器官上皮壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疸腹瀉等，嚴(yán)重者皮膚和腸道黏膜剝落。

二 同種移植排斥的類(lèi)型

宿主抗移植物

1. 超急性排斥反應(yīng)：移植器官與受試者血管接通數(shù)分鐘至24小時(shí)發(fā)生的排斥反應(yīng)，見(jiàn)于反復(fù)輸血、多次妊娠、長(zhǎng)期血液透析或再次移植的個(gè)體;原因是受體內(nèi)預(yù)先存在抗供者同種異型抗原(hla、abo血型和血小板抗原)的igm類(lèi)抗體;移植后，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致移植物血管內(nèi)凝血和血栓形成，移植物不可逆性缺血、變性、壞死。

2. 急性排斥反應(yīng)：同種異型移植最常見(jiàn)的排斥反應(yīng)，一般移植后數(shù)天至兩周出現(xiàn)，80%-90%術(shù)后一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn);移植物中大量巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。腎移植受者移植區(qū)脹痛、少尿或無(wú)尿，尿素氮升高，補(bǔ)體水平下降，血小板減少，及早給予免疫抑制劑治療緩解;細(xì)胞免疫發(fā)揮主要功能：(1)cd4+th1細(xì)胞介導(dǎo)的iv型超敏反應(yīng)，主要機(jī)制。(2)ctl直接殺傷同種異型抗原的移植物細(xì)胞(3)激活的巨噬細(xì)胞和nk細(xì)胞參與。

3. 慢性超敏反應(yīng)：移植后數(shù)周、數(shù)月至數(shù)年產(chǎn)生，移植物發(fā)生纖維化，主要是對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的慢性排斥損傷(1) cd4+th1細(xì)胞通過(guò)間接途徑識(shí)別vec表面hla抗原而被活化為th1，介導(dǎo)iv型超敏反應(yīng)(2)急性排斥反復(fù)發(fā)作，引起移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)性損傷，并不斷分泌多種生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致血管平滑肌增生、動(dòng)脈硬化、血管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

三 同種移植排斥反應(yīng)的機(jī)制

1. 移植抗原或組織相容性抗原

(1) 主要組織相容性抗原，hla抗原，本質(zhì)上供、受者間hla型別差異是發(fā)生急性移植排斥反應(yīng)的主要原因。

(2) 次要組織相容性抗原：表達(dá)于細(xì)胞表面，包括性別相關(guān)和常染色體編碼的mh細(xì)胞抗原，前者即雄性動(dòng)物所具有的y染色體基因編碼產(chǎn)物，表達(dá)于精子表面;后者在人類(lèi)包括ha-1~ha-5，表達(dá)于機(jī)體組織細(xì)胞、造血細(xì)胞和白血病細(xì)胞表面，hla相同者間排斥反應(yīng)，尤其是gvhr，主要由其介導(dǎo)。

(3) 其他抗原：人類(lèi)血型抗原abo，紅細(xì)胞表面、肝腎細(xì)胞核血管內(nèi)皮細(xì)胞;組織特異性抗原：特異表達(dá)于某一器官、組織或細(xì)胞表面的抗原，如血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原和皮膚抗原。

2. 直接識(shí)別和間接識(shí)別同種異型抗原

3. 效應(yīng)機(jī)制：

(1) 細(xì)胞免疫應(yīng)答：t細(xì)胞免疫應(yīng)答關(guān)鍵作用;同種異體急性排斥反應(yīng)中， cd4+th1細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞

受者cd4+th1細(xì)胞通過(guò)直接或間接途徑識(shí)別移植抗原被激活

移植物局部產(chǎn)生趨化因子，單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)

活化的th1細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放多種炎性因子，介導(dǎo)iv型超敏反應(yīng)

ctl也發(fā)揮重要作用

(2) 體液免疫應(yīng)答：移植抗原特異性cd4+th2細(xì)胞被激活，輔助b細(xì)胞分泌抗同種異型抗原抗體;抗體可發(fā)揮補(bǔ)體、調(diào)理、adcc作用，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)凝血、血小板凝集、溶解移植物和釋放促炎性介質(zhì)，參與排斥，一般在超急性排斥過(guò)程中作用。

(3) 非特異性效應(yīng)機(jī)制：外科手術(shù)所致機(jī)械性損傷，移植物被摘取并植入過(guò)程中經(jīng)歷缺血、缺氧，致組織損傷，移植物經(jīng)歷缺血再灌注，產(chǎn)生大量氧自由基損傷組織細(xì)胞

(4) 移植物抗宿主反應(yīng)：骨髓移植物中成熟t細(xì)胞被宿主的異型組織相容性抗原激活，增殖分化為效應(yīng)t細(xì)胞，隨血循環(huán)游遍全身，針對(duì)宿主組織器官發(fā)動(dòng)免疫攻擊。

三 延長(zhǎng)移植物存活的措施

1. 組織配型：hla 抗原組織配型是延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間的關(guān)鍵措施;abo血型也很關(guān)鍵，組織相容性檢測(cè)包括：

(1) 紅細(xì)胞血型檢查：重要的同種異型抗原，包括abo、rh血型

(2) 檢測(cè)受者血清預(yù)存的hla抗體 取供者淋巴細(xì)胞和受者血清進(jìn)行交叉細(xì)胞毒試驗(yàn)，可檢出受者血清中是否含有針對(duì)供者淋巴細(xì)胞的抗體，防止超急性排斥反應(yīng)

(3) hla分型：決定供受者間組織相容性的關(guān)鍵因素。hla-dr最重要，其次為hla-b、hla-a;骨髓移植物中含大量免疫細(xì)胞，若hla不匹配，所致gvhr特別強(qiáng)烈，且不易被免疫抑制劑抑制，對(duì)hla配型要求更高

(4) 交叉配型：對(duì)hla分型技術(shù)尚難以檢出某些同種抗原差異，有必要進(jìn)行交叉配型：供著和受者淋巴細(xì)胞互為反應(yīng)細(xì)胞，雙組單向混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)，若細(xì)胞增殖提示同種抗原不符，對(duì)骨髓移植尤為重要。

2. 免疫抑制：最有效防治排斥反應(yīng)措施

(1) 化學(xué)類(lèi)：糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物(環(huán)孢素a、fk506、西羅莫司)、壞磷酰胺等;csa應(yīng)用最廣泛;機(jī)制為：直接或間接抑制th細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子(尤其il-2)，抑制活化的t細(xì)胞表達(dá)il-2受體。

(2) 生物制劑：抗cd3、cd4、cd8單抗、抗il-2r鏈單抗等，借助補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒，清除體內(nèi)的t細(xì)胞或胸腺細(xì)胞。

(3) 中草藥類(lèi)：雷公藤、冬蟲(chóng)夏草等

(4) 其他：脾切除、放射照射移植物或受者淋巴結(jié)、血漿置換和淋巴置換等技術(shù)防治排斥反應(yīng);骨髓移植過(guò)程中，為使受者喪失對(duì)骨髓移植物的免疫力，常大劑量射線照射或化學(xué)藥物，摧毀自身的造血組織。

3. 誘導(dǎo)耐受：理想策略，主要包括

(1) 封閉同種反應(yīng)性tcr：人工合成供者mhc分子的模擬肽或分離供者的可溶性mhc分子，給予受者后封閉期同種反應(yīng)性tcr

(2) 阻斷共刺激信號(hào)：應(yīng)用抗黏附分子抗體或可溶性配體封閉相應(yīng)黏附分子，可阻斷受者同種反應(yīng)性t細(xì)胞的共刺激信號(hào)，誘導(dǎo)t細(xì)胞無(wú)能建立移植耐受

(3) 過(guò)繼輸注treg細(xì)胞: 可抑制t細(xì)胞的介導(dǎo)的同種移植排斥反應(yīng),誘導(dǎo)移植物長(zhǎng)期耐受

treg抑制同種反應(yīng)性cd8+t細(xì)胞的細(xì)胞毒作用

下調(diào)dc表達(dá)共刺激分子或黏附分子，抑制同種反應(yīng)性t細(xì)胞激活、增殖，并誘導(dǎo)其失能或凋亡

(4) 過(guò)繼輸注或誘導(dǎo)未成熟dc：由于未成熟dc表面僅表達(dá)低水平共刺激因子和mhcii類(lèi)分子，可使特異性t細(xì)胞缺乏活化信號(hào)而失能凋亡。

(5) 定向調(diào)控th細(xì)胞亞群分化：th1型細(xì)胞因子(il-2和ifn-γ)參與排斥反應(yīng)的重要效應(yīng)分子，而th2細(xì)胞因子可拮抗th1細(xì)胞，故可阻斷th1細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子效應(yīng)或增強(qiáng)th2細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子效應(yīng)，利于建立耐受

(6) 阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部浸潤(rùn)：移植物局部產(chǎn)生趨化因子可募集、激活中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、t細(xì)胞，從而介導(dǎo)對(duì)移植組織的損傷效應(yīng)，組但免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和歸巢，明顯延長(zhǎng)移植物存活。

例題

同種移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型說(shuō)法錯(cuò)誤的是：

a 超急性排斥反應(yīng)是由于受者體內(nèi)存在抗同種異型抗原的抗體

b 超急性排斥反應(yīng)往往移植后在24h內(nèi)發(fā)生

c 急性排斥反應(yīng)往往在移植后數(shù)天出現(xiàn)

d 急性排斥反應(yīng)以細(xì)胞免疫應(yīng)答為主

e 慢性排斥反應(yīng)是同種異基因移植后最常見(jiàn)的排斥反應(yīng)

答案：e，急性排斥反應(yīng)是同種異基因移植后最常見(jiàn)的排斥反應(yīng)。

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